La advocación e imagen de la Virgen de los Desamparados ha sido tenida tradicionalmente en Valencia como especial protectora contra grandes tribulaciones y necesidades de la ciudad de Valencia, como los casos de guerra, sequía o epidemias de peste.
Así consta en los Anales de P. Falcó, obrantes en la Biblioteca Universitaria de Valencia (M.204), donde se relata que el 19 de abril de 1632, fiesta de San Vicente Ferrer, el rey Felipe III visitó Valencia y asistió a misa, junto con los Infantes en la capilla externa de la Catedral, donde se veneraba su imagen, que ya tenía fama de milagrera. El monarca quedó impresionado, al tiempo que asombrado por la pequeñez de aquella capillita, que calificó de mezquina.
En 1640, el mismo Rey ordenó que la imagen de la Virgen de los Desamparados fuera sacada en procesión de rogativas cuando la Nación lo necesitare o por grandes tribulaciones y necesidades de la ciudad de Valencia.
Las rogativas duraban tres días. La procesión con la imagen de la Virgen consistía en llevarla desde la Catedral a la Iglesia del Cristo del Salvador, donde hacía estación y regresar a la Catedral, donde se oficiaba una Misa con sermón y se cantaba las letanías de rigor, siendo luego devuelta la Virgen a su capillita.
En 1647, una epidemia de peste, que llegó en un barco al puerto de Valencia desde Argel, asoló el territorio valenciano dejando 18.000 muertos. Quedó afectado el propio virrey de Valencia, Duarte Alvarez de Toledo, Conde de Orpesa, quien dispuso que se sacara, como lo había ordenado el Rey, la imagen de la Virgen en procesión, la cual, fue llevada a su habitación en el Palacio Real. Según cuenta Teobaldo Fajarnés, «a los pocos días una abundante lluvia satisfizo los deseos de muchos, que hacía más de ocho meses que la esperaban; y la epidemia fue cesando hasta quedar extinguida».
El virrey curó de su enfermedad, la ciudad de Valencia quedó libre de la peste y en la catedral fue organizado y celebrado un Te Deum en acción de gracias por lo que consideraron milagroso hecho. El Conde de Orpesa hizo promesa, si sanaba, de iniciar la construcción de una Capilla digna de la Virgen.
En 1756, una plaga de langosta procedente de Portugal arrasaba los campos valencianos y amenazaba con acabar con toda vegetación. Hubo rogativas y procesión con la Virgen y un fuerte viento arrastró la plaga y la hizo desaparecer de los cielos de Valencia.
En 1804, otra epidemia de peste, la fiebre amarilla, que procedente de América entró en España por Cádiz, se cernió sobre el territorio valenciano, convocándose de nuevo a rogativas, fue procesionada de nuevo la imagen, a la que se atribuyó el cese de la pandemia.
En 1834, una epidemia de cólera morbo, procedente de la India, azotó de nuevo el territorio valenciano. Hubo rogativas y procesión con la Virgen a la Iglesia del Salvador. Al cesar la epidemia se organizó grandes fiestas en acción de gracias. Causó 4.245 muertos.
En 1854, otra epidemia de cólera, procedente del norte peninsular entró por Castelló. Estragos y procesión. Fue una procesión como la de Corpus, con asistencia de Autoridades y Tropas, que rindieron honores «correspondientes a la lata dignidad de capitán general de ejército de que se halla revestida», se leía en la Orden General de Capitanía de 18 de noviembre. Hubo más de un millar de muertos. Finalizada ésta, el Ayuntamiento organizó grandes fiestas.
En 1865, nueva epidemia de cólera, rogativas y fiestas de acción de gracias al césar.
En 1884, hubo dos epidemias, una de langosta y otra de cólera. Rogativas y procesión con la Virgen, revestida de manto dorado. Un mes después cesaron las epidemias. Grandes fiestas de gratitud. En 1885, otra epidemia de cólera, que llegó a la península por el puerto de Alicante, siendo Novelda y Elx las poblaciones más afectadas. El gobernador utilizó las tropas de filtro para que nadie de Alicante pasara a Valencia, pero algunos contagiados alcanzaron Xàtiva y Russafa, pasando la epidemia a 67 pueblos de la provincia. La gravedad de la epidemia se tradujo en una veintena de muertos diarios y un saldo oficial de 4.000 y en toda la región unas 30.000 personas. En esta epidemia actuó el doctor Jaime Ferrán, a requerimiento de las autoridades. Había sido el descubridor de la vacuna anticolérica, contra el carbunco y el mal rojo del cerdo. Hizo vacunaciones masivas, unas 50.000, siendo la primera vez que se hacía una operación de este calibre contra el cólera. Aconsejó a las autoridades que no establecieran cordones sanitarios y criticó a las mismas, en un informe publicado por El Mercantil Valenciano (2 mayo 1885), su lentitud en reaccionar y la poca colaboración que prestaban en la resolución del problema.
En 1890, habría otra epidemia de cólera, con 4.919 personas fallecidas. El siglo XIX fue especialmente atroz para los valencianos por las epidemias. Hasta la aplicación con éxito, ya en el siglo XX, y la aparición de la penicilina, de los descubrimientos del Instituto Pasteur de París y del doctor Ferrán, que los aplicó en Valencia, que comenzaron a tener mayores seguridades y medios contra las epidemias, nuestros antepasados no tenían otra tabla de salvación que acogerse a las fórmulas teocéntricas medievales, acogerse a Dios y a la Mare de Déu dels Desamparats.